科信必成公司开发了一批口服固体药物制剂领域的缓控释制剂品种,已建立13项拥有自主知识产权的共性药物制剂创新技术平台主要包括渗透泵控释片给药系统技术、群控释放渗透泵控释片技术、固体分散物工业化制备技术、醋酸纤维素水分散体微囊包合技术、水为润湿剂制备凝胶骨架片技术、蜡质骨架材料双层缓释片制备技术等,部分已经申请专利。截至目前,共申请国家发明专利183项,申请国际PCT专利6项,已授权83项。实现了儿童掩味颗粒技术平台、精准给药技术平台等具有国际影响力的重大技术突破、505b(2)改良型新药开发、罕见病用药等一批新技术新产品的研发和成果转化。

现有微丸技术的不足

将原料自身存在稳定性风险的药物制成微丸制剂时,由于制备微丸的过程不可避免经历高温、高湿等对稳定性不利的过程,因此很难控制制剂过程有关物质的上升,制剂过程的杂质增加不能得到有效控制,有效期缩短,安全性的风险增加。

微片技术先进性与创新点

1. 微片的药剂学优势

• 微片的片重和尺寸都可控,因此,每个微片单元的尺寸、重量和药物含量都相同,剂量更加准确,批间和批内的差异也更小;
• 微片本身具备高载药量的优点,可根据需要调整释放速率;
• 微片可组成多单元释药系统,以获得理想的释药速率;
• 制备工艺单间、效率高,制备出的微片大小均匀、表面光滑;
• 微片的生产过程不需要任何溶剂,因此也可适用于遇水或热不稳定的药物,活性成分适用范围广;
• 微片大小均匀、表面光滑,孔隙度低、机械强度高,更易包衣,且更节省包衣材料。

 

2. 微片的临床优势

• 微片给药剂量灵活且准确;
• 微片可提高药物的生物利用度,也可减少或消除某些药物对胃肠道的刺激性,最大限度地减少局部血液浓度高的风险;
• 患者口服微片后,在胃肠道内均匀分散,药物的胃肠转运和吸收受胃排空速率的影响较小,因而个体差异性小;
• 通过微片复方可以降低复方用药之间影响,还可以将不同释放模式进行组合,对疾病实现更好的治疗和控制;
• 通过结合不同微片,不兼容的药物可以有效地组合,并发的疾病也可以有效治疗。

 

3. 微片在儿童用药方面的优势

• 微片直径1-3mm,容易吞咽,可以解决儿童难以吞咽固体制剂的问题;
• 微片可根据儿童用药特点,精准给药,提高整体治疗效果及儿童的依从性;
• 微片是糖浆等液体制剂的替代剂型。

国内现有技术的不足

普通的颗粒剂由于没有掩味功能,药物的异味、苦味没有得到掩盖,患者服药时始终存在顺应性问题,特别是儿童用药制剂,此方面的问题更加严重。

技术先进性与创新点

•复杂的处方系统、多层包衣膜设计,用于优化和实现完美的无水吞服、同时遮掩药品苦味,药品气味好,口感好。

•提高儿童服药顺应性。

•方便携带,易服,起效快。
 

国内现有技术的不足

常规的缓释胶囊不能分剂量,多单元微丸压片技术可以方便分剂量。此外,微丸压片过程,始终存在粒径分离和表面分离的问题,微丸在片剂中的分布均匀度较差。

技术先进性与创新点

• 剂量分散型制剂:口服后在胃肠道形成均匀分散的微粒系统,避免了局部药物浓度过高而引起的对胃黏膜的刺激,有利于药物的吸收,从而提高生物利用度,减少个体差异。

•保证临床用药的安全性:在胃肠道的转运时间相对恒定,避免剂量突释;个别小丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响。

•可分割:更加灵活的剂量方案。

•降低成本:无需胶囊灌装。

国内现有技术的不足

目前国内的渗透泵控释片工业化制备技术和国外先进水平有一定的差距,具体包括激光打孔设备问题、半透膜的组成与包衣工艺优化问题、药物释放不完全问题。

技术先进性与创新点

• 采用精确雾化干燥控制技术,优化了半透膜的处方与包衣工艺,使半透膜透明,双层片的颜色清晰可辨,普通摄像设备即可以识别药物层的特定颜色,完全可以满足激光自动打孔的颜色识别需要。

•采用润滑层结构整体推动技术,使含药层可以逐渐完全被推出,药物释放可以达到并接近100%,解决了现有技术不能完全释放药物的问题。

•此技术可以广泛应用于所有的双层透渗泵控释制剂。在产业化过程非常容易实施,完全可以保证在大生产规模的产品药物释放完全。

应用产品

• 硝苯地平控释片、甲磺酸多沙唑嗪控释片、格列吡嗪控释片、盐酸羟考酮控释片......


 

国内现有技术的不足

群孔释放渗透泵控释片技术是在普通渗透泵控释片基础上开发的新的控释片制备技术,该技术充分利用药物本身的高溶解性与渗透性释放药物,半透膜不需要进行激光打孔,而是在包半透膜的过程加入致孔剂。患者服用时,致孔剂遇水溶解释放,留下释放通道,溶解的药物通过孔道进入消化液,被人体吸收。

技术先进性与创新点

• 无需激光打孔,生产成本大大降低。

•半透膜均匀分布着大量的孔道,不会发生食物阻塞释放孔道的现象,安全性大大提高。

•该技术的设备要求较低、易于实现产业化,是最适合中国国情的渗透泵制备技术。

•该技术专利已在欧洲获得授权。

应用产品

盐酸文拉法辛群孔释放渗透泵控释片、酒石酸美托洛尔群孔释放渗透泵控释片、盐酸地尔硫卓群孔释放渗透泵控释片、盐酸多奈哌齐群孔释放渗透泵控释片等。

根据疾病发病时间规律及治疗药物时辰药理学特性设计不同的给药时间和剂量方案,从而减低药物的毒副作用,达到最佳疗效。

常规缓释微丸的不足

常规的缓释微丸在治疗上不能选择合适的释放时间与人体自然生理周期相配合,药物的治疗效果不能得到充分发挥。

技术先进性与创新点

选择择时释放微丸给药技术可以顺应人体自然的生理周期,在最佳时间释放药物,充分发挥药物的治疗作用。

国内现有技术的不足

•缓释微丸的工业化一直是国内企业没能解决的问题,其原因来至多方面。

•国内研发单位在研制缓释微丸时就没有充分考虑工业化的技术细节,从处方工艺设计,辅料选择、设备选择就已经偏离了正确的方向。

•绝大多数研发企业没有中试设备,或中试设备与生产设备不匹配,工艺参数无法向生产转移。国内的生产设备无法达到制备缓释微丸的基本要求,而进口设备由于价格的原因使很多企业无法承受。
 

技术先进性与创新点

• 科学的充分工艺研究:在初期研究阶段即采用1.5kg规模的流化床对处方进行研究,保证工业参数的可用性。

•产业化转移:由于有充分的基础研究和高性能的设备为保证,我们可以很容易地将研究的工艺转移到工业化生产。

应用产品

复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊,马来酸氟伏沙明缓释胶囊

国内现有技术的不足

国内有多家企业生产肠溶胶囊,但产品质量普遍存在问题,主要是肠溶材料选择不当,药物的治疗效果差;产业化生产能力低下,产品的稳定性无法达到说明书规定的有效期等。

技术先进性与创新点

• 优化了肠溶微丸的处方和制备工艺,采用溶解阈值为pH5.5的肠溶材料制备肠溶微丸。

•开发了流化床包衣工艺,优化了工艺过程,保证了产品的内在质量,特别是提高了产品的稳定性,耐酸力和人体生物利用度。

应用产品

奥美拉唑钠肠溶微丸、兰索拉唑肠溶微丸、泮托拉唑钠肠溶微丸等

控制药物在病患部位释放,减少药物的吸收,降低药物的全身作用与不良反应。

国内现有技术的不足

双层缓释片在工业化生产过程中普遍存在的问题是片层在放置过程中发生片层分离的现象,通过对片层分离机理的研究,我们开发了蜡质缓释材料制备双层缓释片的制备工艺,并对现有设备进行了改造,以满足工业化的需要。

技术先进性与创新点

采用蜡质缓释材料制备双层缓释片可以避免以下工业化生产的以下问题:

•速释、缓释两层无法顺利合片;

•双层片在放置期间发生分离;

•双层片在包薄膜衣的过程发生分离;

•速释部份与缓释部份发生物料转移;

•稳定性研究过程不同片层之间发生相互作用。

应用产品

非索伪麻缓释片

国内现有技术的不足

•目前国内制备凝胶型缓释片大多采用乙醇或无水乙醇为润湿剂制粒,缺点是:

•乙醇制粒安全性较差,设备必须进行防爆改造;

•制成的颗粒粒径较细,压片时漏粉量较大,成品的收率低;

•颗粒堆积密度小,有些处方甚至在填充极限量时仍然不能达到规定的片重;

•颗粒的可压性差,片剂的脆碎度差,有时甚至不能满足薄膜包衣的需要。

针对以上问题我们开发了水为润湿剂的凝胶骨架片制粒技术。

技术先进性与创新点

•水为润湿剂时,制剂的安全性大大提高,不需对干燥设备进行防爆改造。

•颗粒的粒径分布较好,不会出现过多的细颗粒。

•颗粒的堆积密度较大,有利于压片。

•颗粒的可压性大大提高,与乙醇制粒相比,可压性增加50%以上,完全可以满足薄膜包衣的需要。

应用产品

吲达帕胺缓释片

技术先进性与创新点

•热塑性粘合剂和/或聚合物、活性成分达到分子水平的有效混合,相对于难溶性药物有利于提高其溶解性,提高生物利用度。

•可用于制备掩味微丸或其他特殊形状的制剂,如膜剂,棒剂和空心圆柱剂型等。

•相对于传统工艺,物料使用量更少,开发进程更快,粉尘少,连续化操作,良好的重现性,极高的生产效率,可在线监测等。

固体分散物技术是解决难溶性药物生物利用度低的常用手段。

国内现有技术的不足

•现有固体分散物技术的制备过程是将药物加入到熔融的载体中,搅拌均匀,迅速冷却。产业化程度较低,不适于连续化生产。

•生产过程使用有机溶剂,生产时需要防爆,安全性较差。

•有机溶媒成本高、污染环境、需要特殊设备回收,使生产成本大大增加。

•产品不易粉碎,制剂设备要求高、生产难度较大,易发生粘冲、涩冲现象。

•生产过程的连续性较差。

技术先进性与创新点

经研究和实践,对现有的方法进行了改进,发明了适合工业化生产的固体分散物制备技术,具有良好的生产连续性和较大的产能,本技术申请了发明专利。

应用产品

硝苯地平控释片